The QUAZAR AML-001 Maintenance Trial: Risultati di uno studio di fase III, randomizzato, doppio-cieco, controllato di una formulazione orale di azacitidina (CC-486) in pazienti affetti da leucemia mieloide acuta in prima remissione non eleggibili a trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche

Articolo originale: Wei AH, Döhner H, Pocock C, et al. Abstract #LBA-3. Presented at the 2019 ASH Annual Meeting, December 10, 2019; Orlando, FL

Nello studio clinico randomizzato, multicentrico, di fase 3, controllato con placebo QUAZAR AML-001 (IdenticalTrials.gov: NCT01757535), pazienti affetti da leucemia mieloide acuta (AML) de novo o secondaria, con citogenetica a rischio intermedio o sfavorevole, un'età di almeno 55 anni e non eleggibili a consolidamento con trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche (alloHSCT), venivano randomizzati a ricevere una formulazione orale di azacitidina (CC-486) di 300 mg o placebo. I pazienti ricevevano il trattamento per 14 giorni ogni mese, dopo il raggiungimento di una prima remissione completa (CR) o remissione con incompleto recupero ematologico (CRi), dopo aver ricevuto la chemioterapia di induzione con o senza chemioterapia di consolidamento. La randomizzazione avveniva entro 4 mesi dall’ottenimento della remissione. Il trattamento proseguiva fino alla progressione di malattia (blasti>15%), o inaccettabile tossicità.

L'età mediana in entrambi i gruppi di trattamento era di 68 anni (range 55-86 anni), con il 91% dei pazienti che presentavano AML de novo. Il rischio citogenetico era intermedio nell'86% dei pazienti. La maggior parte dei pazienti (81%) aveva ottenuto una CR dopo l'induzione, mentre il restante 19% una CRi. La maggior parte dei pazienti aveva ricevuto una terapia di consolidamento (78% nel gruppo CC-486 e 82% nel gruppo placebo) e un numero simile nei due bracci di trattamento aveva ottenuto una negatività della malattia residua misurabile (MRD) (56% e 47%, rispettivamente).   

Con un follow-up mediano di 41,2 mesi, il trattamento con CC-486 si associava ad una sopravvivenza globale (OS) significativamente più lunga rispetto al placebo (24,7 mesi contro 14,8 mesi; hazard ratio [HR] = 0,69; IC 95% 0,55-0,86; p = 0,0009). Anche la sopravvivenza mediana libera da recidiva (RFS) risultava maggiore nel gruppo trattato con CC-486 (10,2 mesi contro 4,8 mesi; HR = 0,65; IC al 95% 0,52-0,81; p = 0,0001). I benefici nel braccio di trattamento con CC-486 venivano confermati nelle analisi per sottogruppi tra cui  MRD, profilo citogenetico sfavorevole ed età ≥65 anni.

Tra gli eventi avversi ematologici, la neutropenia era quello più frequente (verificatosi nel 45% dei pazienti trattati con CC-486 e nel 26% di quelli che avevano ricevuto placebo); i disturbi gastrointestinali di grado 1 o 2 (nausea, vomito o diarrea) rappresentavano gli eventi avversi non ematologici più comuni correlati al trattamento con CC-486 e si osservavano principalmente durante i primi due cicli di terapia. Complessivamente, la necessità di interrompere la terapia per gli eventi avversi è stata rara e non sono stati riportati decessi correlati al trattamento durante il follow-up.

In conclusione, i risultati di questo studio dimostrano che una terapia di mantenimento con azacitidina orale (CC-486) può rappresentare un nuovo potenziale standard terapeutico per i pazienti di età pari o superiore a 55 anni con LMA in prima remissione, non  candidabili a consolidamento con alloHSCT. È importante sottolineare che i risultati di questo studio sono applicabili ai soli pazienti trattati con chemioterapia intensiva, in quanto non è noto il potenziale di questa terapia in caso di approcci diversi dall'induzione con chemioterapia, come per esempio nel caso di terapie con agenti ipometilanti più venetoclax o terapie target di specifiche mutazioni.