La persistenza della malattia minima residua molecolare prima del trapianto di cellule staminali emopoietiche allogeniche predice un’elevata incidenza di recidiva precoce nei pazienti adulti affetti da leucemia mieloide acuta NPM1 positiva

La persistenza della malattia minima residua molecolare prima del trapianto di cellule staminali emopoietiche allogeniche predice un’elevata incidenza di recidiva precoce nei pazienti adulti affetti da leucemia mieloide acuta NPM1 positiva

Articolo originale: Lussana F et al. Molecular Detection of Minimal Residual Disease before Allogeneic Stem Cell Transplantation Predicts a High Incidence of Early Relapse in Adult Patients with NPM1 Positive Acute Myeloid Leukemia. Cancers 2019;11(10).

La nucleofosmina (NPM1) è uno dei geni più comunemente mutati nella leucemia mieloide acuta (LMA), rilevabile in circa il 30% dei casi di LMA de novo dell’adulto (1). I casi di LMA NPM1^mut rappresentano un'entità distinta nella nuova classificazione WHO. Le forme di LMA NPM1^mut , senza mutazione FLT3 (ITD), o con una mutazione FLT3-ITD concomitante con rapporto allelico <0,5 e cariotipo normale, vengono classificate secondo i criteri ELN a prognosi favorevole (2) e pertanto non è solitamente raccomandato in questi casi un consolidamento con trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (alloHSCT) in prima remissione completa (RC1).

La mutazione del gene NPM1 rappresenta anche un marcatore affidabile per monitorare la malattia residua misurabile (MRD) mediante RT-PCR (3). Studi recenti hanno mostrato un’associazione tra la persistenza di positività MRD per NPM1^mut dopo chemioterapia e un outcome clinico sfavorevole (4-9). Sulla base di queste preliminari evidenze, un consolidamento con trapianto allogenico nei pazienti con persistente MRD positività viene generalmente considerato. Comunque, l’esatto beneficio del trapianto rimane da chiarire, in quanto finora è stato valutato solo su un limitato numero di pazienti e non vi sono studi prospettici. Per questo motivo abbiamo analizzato l'impatto del trapianto allogenico in una coorte di 89 pazienti affetti da LMA NPM1mut trattati consecutivamente secondo il protocollo NILG (Northern Italy Leukemia Group) 02/06 [Identificatore ClinicalTrials.gov: NCT00495287] (10). In questo studio i pazienti erano candidabili al trapianto allogenico in caso di leucocitosi (> 50X10⁹ / L) alla diagnosi, presenza di mutazione FLT3-ITD (indipendentemente dal carico di allele) o persistenza della positività molecolare dell'MRD dopo due cicli di consolidamento.

I risultati dello studio mostrano che al termine di due cicli di consolidamento, la persistenza di MRD positività valutata mediante RQ-PCR era fortemente associata ad una sopravvivenza globale (OS) e libera da malattia (DFS) a tre anni inferiore rispetto ai pazienti con MRD negatività (OS, 45% versus 84%, p = 0,001 e DFS, 44% versus 76%, p = 0,006). Nei pazienti MRD-negativi, come atteso, il consolidamento post-remissione con alloHSCT non forniva un beneficio aggiuntivo significativo rispetto alla sola chemioterapia sia in termini di OS [81% (95% CI 64-100%) versus 89% (95% CI 71-100%), p=0.59] che di DFS [75% (95% CI 56-99%) versus 80% (95% CI 59-100%), p=0.87] . Viceversa, nei pazienti con persistente MRD positività la OS e DFS a tre anni risultavano migliorate nei pazienti che avevano ricevuto un consolidamento con trapianto allogenico rispetto a quelli trattati con sola chemioterapia (OS, 52% versus 31%, p = 0,45 e DFS, 50% versus 17%, p = 0,31, rispettivamente). Tuttavia, è importante notare come in questo gruppo di pazienti il beneficio del trapianto allogenico è stato fortemente limitato da un'elevata incidenza di recidiva della leucemia nei primi 12 mesi dopo trapianto (incidenza di recidiva 43% (IC 95% 25-60%), mentre il rischio di mortalità da trapianto non era particolarmente elevato. In analisi multivariata, oltre alla persistente positività MRD, l'altro fattore che influenzava un esito clinico sfavorevole era la presenza della mutazione FLT3-ITD, indipendentemente dal rapporto allelico basso o alto. Questa osservazione suggerisce una nota di cautela nel considerare favorevole la prognosi dei pazienti affetti da LAM NPM1^mut con un basso rapporto allelico di FLT3-ITD.

In conclusione, i risultati di questo studio dimostrano che il trapianto allogenico è in grado di migliorare OS e DFS rispetto alla chemioterapia standard nei pazienti a maggior rischio di recidiva di leucemia a causa della persistenza della positività MRD NPM1^mut .Tuttavia, i pazienti con MRD positività rimangono ad alto rischio di recidiva durante il primo anno dopo alloHSCT. Studi clinici che valutino trattamenti preventivi sperimentali dopo il trapianto sono assolutamente necessari per migliorare la sopravvivenza di questi pazienti ad alto rischio.

BIBLIOGRAFIA

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