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Triplette nei pazienti con leucemia mieloide acuta unfit

La combinazione azacitidina + venetoclax è ormai considerata lo standard of care nei pazienti con leucemia mieloide acuta (LMA), unfit per la chemioterapia. In questi due lavori, è stato valutato l’effetto della aggiunta di un terzo farmaco a questa “combo”.

Azacitidina, venetoclax e revumenib nella LMA NPM1-mutata di nuova diagnosi o con KMT2A-riarrangiato

Articolo originale: Zeidner JF, et al. Azacitidine, venetoclax, and revumenib for newly diagnosed NPM1-mutated or KMT2A-rearranged AML. J Clin Oncol 2025; 43: 2606–2615

In questo trial di fase 1 viene valutata, in 43 pazienti con LMA NPM1-mutata o con KMT2A riarrangiato (età mediana 70 anni), l’associazione di revumenib (anti-menina) con la combinazione azacitidina + venetoclax. Revumenib viene somministrato in 2 dosi (113 o 163 mg ogni 12 h se associato a terapia con forti inibitori del citocromo P450). Non si è identificata una dose massima tollerata. Tra gli effetti avversi più significativi da segnalare ci sono stati la sindrome da differenziamento (19% dei casi) e l’allungamento del QTc (44%), che non hanno comportato una discontinuazione del trattamento. La mortalità precoce (entro 60 giorni) è stata del 7%, dovuta a infezione. Le risposte complessive sono state dell’88,4% (NPM1m: 85,3%; KMT2Ar: 100%), con un tasso di risposte complete (CR) del 67,4% (NPM1m: 65%; KMT2Ar: 78%). Il tempo mediano alla risposta è stato di 28 giorni. La malattia residua misurabile (MRD) in flow in tutti i 37 pazienti valutabili è stata negativa. Con un follow-up mediano di 6,9 mesi, la sopravvivenza a 1 anno è stata del 63%. Gli autori concludono che la combinazione di questi tre farmaci è sicura ed efficace, permettendo un alto tasso di remissioni profonde.

Outcome di regimi terapeutici in prima linea a base di triplette con un agente ipometilante, venetoclax, e un inibitore dell’isocitrato deidrogenasi (IDH) per pazienti non eleggibili a chemioterapia intensiva con LMA IDH-mutata

Articolo originale:  DiNardo CD, et al. Outcomes of frontline triplet regimens with a hypomethylating agent, venetoclax, and isocitrate dehydrogenase inhibitor for intensive chemotherapy-ineligible patients with isocitrate dehydrogenase-mutated AML. J Clin Oncol 2025; doi: 10.1200/JCO-25-00640

In questo trial monocentrico viene valutata, in 60 pazienti con LMA IDH-mutata (età mediana 71 anni), l’associazione di venetoclax con ipometilanti (azacitidina o decitabina orale) e inibitori di IDH; in particolare, 16 pazienti hanno ricevuto ivosidenib (anti-IDH1) + azacitidina e venetoclax e 44 pazienti hanno ricevuto decitabina orale + venetoclax, associati a ivosidenib in 21 casi e a enasidenib (anti-IDH2) in 23 casi. Nei pazienti IDH1-mutati, le risposte complete (CR) sono state dell’86%, con un tasso di negatività della malattia residua misurabile (MRD) dell’81%. Con un follow-up mediano di 27,4 mesi, la sopravvivenza a 2 anni è stata del 72%, con un’incidenza cumulativa di recidiva del 26%. Nei pazienti IDH2-mutati, le CR sono state del 100%, con un tasso di MRD-negatività dell’85%. La sopravvivenza a 2 anni è stata del 67%, con un’incidenza cumulativa di recidiva del 22%. Pazienti con una leucemia therapy-related hanno avuto un tasso di risposta inferiore (CR 71%) e una sopravvivenza a 2 anni del 34%.

Le triplette sono state ben tollerate nel complesso, con un tasso di mortalità del 2%. Il tempo mediano alla prima risposta è stato di 27 giorni e quello alla migliore risposta di 61. Il tempo mediano al recupero ematologico nel primo ciclo è stato di 34 giorni per i neutrofili (conta assoluta dei neutrofili, ANC >500/mL) e di 20 per le piastrine (>50x109/mL). Dopo il raggiungimento della risposta, il supporto trasfusionale è stato occasionale. La durata di venetoclax, una volta raggiunta la remissione, è stata ridotta a discrezione del clinico (da 7 a 14 giorni nel ciclo 3 e a 7 giorni dal ciclo 6); gli inibitori di IDH, invece, sono stati somministrati in maniera continuativa, senza riduzioni di dosi. Infine, 19 pazienti (32%) sono stati avviati ad allotrapianto. Gli autori concludono che le triplette con anti-IDH hanno un outcome eccellente, ma sono necessari studi di confronto con le doppiette.

 BIBLIOGRAFIA