Riduzione dell’esposizione a venetoclax a sette giorni vs esposizione standard in associazione a demetilanti in pazienti con leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi
Articolo originale: Willekens C, et al. Reduced venetoclax exposure to 7 days vs standard exposure with hypomethylating agents in newly diagnosed AML patients. Blood Cancer J 2025; 15: 68.
A fronte dei noti benefici di venetoclax (VEN) in associazione ad agenti ipometilanti (HMA, azacitidina o decitabina) nel trattamento del paziente con leucemia mieloide acuta (LMA) non candidabile a chemioterapia intensiva, la combinazione VEN/HMA rimane gravata da una significativa tossicità, portando a una progressiva riduzione della durata di esposizione a VEN nei cicli successivi. Nello studio VIALE-A, il 76% dei pazienti riduceva l’esposizione mediana di VEN a <21 giorni, senza che questo tuttavia portasse a un OS inferiore (1).
Le fasi precoci della sperimentazione clinica di VEN hanno chiaramente definito la dose massima tollerata, ma l’esposizione, in termini di durata, al farmaco in associazione a HMA non è mai stata investigata e rimane indeterminata. Quindi, la scelta dell’esposizione continua deriva dagli studi di VEN in monoterapia (con attività modesta e non duratura) e, in parte, è mutuata dall’esperienza nella leucemia linfatica cronica. Di conseguenza, si è assistito nel trattamento real life con HMA-VEN a un progressivo discostarsi della pratica clinica dalla scheda tecnica del farmaco in termini di durata di esposizione. Recentemente, uno studio retrospettivo condotto dalla Mayo Clinic ha paragonato l’outcome di pazienti che avevano ricevuto azacitidina (AZA) in combinazione con VEN per 28, 21, e 14 giorni, suggerendo pari beneficio in termini di sopravvivenza e risposta per VEN 14-giorni rispetto a dosaggi più prolungati (2).
Lo studio retrospettivo multicentrico (3), condotto da Willekens, ha confrontato una coorte di 82 pazienti con LMA di nuova diagnosi esposti a VEN per 7 giorni durante l’induzione (7 VEN + 7 AZA, gruppo “7+7”) con 166 pazienti trattati con dose standard di VEN in associazione a HMA (AZA/decitabina/ASTX727, gruppo “std-HMA/VEN”). In termini di caratteristiche cliniche, i pazienti della coorte 7+7 erano stati ritenuti non idonei a un’esposizione maggiore a VEN per fragilità, severità e numero delle comorbidità, rischio avverso. La coorte 7+7 presentava un maggior numero di pazienti FLT3-ITD e di LMA secondarie, mentre la coorte std-HMA/VEN era arricchita in cariotipi complessi e mutazioni di RAS. In termini di risposte, i tassi di risposta completa (CR) composita sono risultati sovrapponibili nelle due coorti (72 vs 75%, p= 0,95), come anche le risposte di malattia residua misurabile (MRD), pari al 70% nella coorte 7+7 e al 53% nella std-HMA/VEN (p=0,058). I tempi mediani di risposta sono stati di 2 cicli con 7+7 e 1 ciclo con std VEN/HMA, anche se il 18% dei pazienti nel primo gruppo non aveva ricevuto la valutazione post-ciclo 1. In termini di tossicità, sia la necessità di supporto piastrinico, sia la mortalità a 8 settimane sono risultate a favore del gruppo 7+7 (6 vs 16%, p=0,03). In termini di sopravvivenza non sono emerse differenze, con una OS mediana di 11,2 e 10,3 mesi, rispettivamente, nei gruppi 7+7 e std-VEN/HMA. A supportare la maggior fragilità della coorte 7+7, l’1% dei pazienti ha consolidato con trapianto allogenico, rispetto al 14% nella coorte std-VEN/HMA (p <0,01). Tuttavia, censorizzando l’OS al trapianto, non sono emerse differenze in sopravvivenza.
Con i limiti della diversità tra le due popolazioni sia in termini di caratteristiche biologiche sia di terapia demetilante, questo studio evidenzia la potenziale efficacia nella pratica clinica di un ciclo ridotto di VEN di 7 giorni, supporta la riduzione di dose nel paziente fragile e sottolinea la profonda sinergia di VEN e HMA durante la prima settimana di trattamento.
Figura 1. Lo studio retrospettivo multicentrico di riduzione a sette giorni dell’esposizione a venetoclax
BIBLIOGRAFIA
- Pratz KW, et al. Long-term follow-up of VIALE-A: Venetoclax and azacitidine in chemotherapy-ineligible untreated acute myeloid leukemia. Am J Hematol 2024; 99: 615–624.
- Karrar O, et al. Venetoclax duration (14 vs. 21 vs. 28 days) in combination with hypomethylating agent in newly diagnosed acute myeloid leukemia: Comparative analysis of response, toxicity, and survival. Am J Hematol 2024; 99: E63–E66.
- Willekens C, et al. Reduced venetoclax exposure to 7 days vs standard exposure with hypomethylating agents in newly diagnosed AML patients. Blood Cancer J 2025; 15: 68.
