IKZF1 mutato è un indicatore indipendente di rischio avverso nella leucemia mieloide acuta
Le lesioni genetiche di Ikaros Zinc Finger (IKZF) sono frequenti marcatori di rischio avverso nella leucemia linfoblastica acuta. La loro funzione nella fisiopatologia e nell'impatto sull'outcome nella leucemia mieloide acuta (AML) è poco conosciuta.
Il gene IKZF1, situato sul cromosoma 7 (7p12.2), è composto di 8 esoni che codificano per 519 amminoacidi. Oltre al ruolo rivestito nello sviluppo linfoide, IKZF1 svolge anche un ruolo nella differenziazione eritroide e mieloide attraverso la regolazione trascrizionale di GATA1 e RUNX1, nonché la determinazione della linea e la sopravvivenza cellulare.
In questo studio, in una coorte multicentrica di 1606 pazienti adulti con AML, trattati intensivamente, sono state identificate alterazioni di IKZF1 in 45 casi (2,8%). Le alterazioni di IKZF1 sono più spesso missenso (75,6%); gli esoni più comunemente coinvolti sono l'esone 5 (62,2%) e l’esone 8 (20%), con un hotspot mutazionale a livello N-terminale prevalentemente in posizione 159 (p.N159S, nel 42,2% dei casi).
Le AML IKZF1-mutate sono meno frequenti nelle de novo, hanno meno frequentemente cariotipo normale (31,1 vs 52,3%, p=0,003) e sono più frequentemente classificate nel gruppo di rischio avverso secondo European LeukemiaNet (ELN) 2022 (57,8 vs 36,3%, p=0,004). Sono, inoltre, associate ad alterazioni in RUNX1, GATA2, KRAS, KIT, SF3B1 ed ETV6, mentre le alterazioni di NPM1, TET2, FLT3-ITD sono meno frequenti.
Il fenotipo clinico di IKZF1-mutato è associato ad anemia e trombocitopenia, probabilmente correlato alla disregolazione della eritro e della megacariopoiesi.
La mutazione di IKZF1 è un indicatore indipendente di rischio avverso, per quanto riguarda il tasso di remissione completa (51,1 vs 69,2%; p=0,004), di sopravvivenza libera da recidiva (6,1 vs 18,4 mesi; p=0,019) e da eventi (1,7 vs 7,5 mesi; p=0,001) e di sopravvivenza globale (7,5 vs 17,8 mesi; p=0,001). Questi dati sono stati confermati anche dall’analisi multivariata. Gli effetti negativi di IKZF1 si sono evidenziati anche nei pazienti sottoposti a trapianto allogenico, sia in univariata, sia in multivariata.
In conclusione,
- le mutazioni di IKZF1 si sono dimostrate essere eventi ricorrenti in una grande coorte multicentrica dei pazienti adulti con AML, con una lesione hotspot a N159S;
- le AML IKZF1-mutate hanno un pattern co-mutazionale distinto che coinvolge vie della leucogenesi e con conseguenti fenotipi clinici, quali la citopenia;
- le mutazioni di IKZF1 sono indicatori prognostici sfavorevoli indipendenti in analisi multivariata, dimostrati da un tasso di CR inferiore e da ridotte EFS, RFS e OS, che possono essere solo parzialmente attribuiti alla lesione hotspot
- Questi risultati, secondo gli autori, giustificano l'ulteriore valutazione dello stato di mutazione di IKZF1, seppure al momento non è compresa all’interno dei comuni pannelli commerciali in uso, per il processo decisionale clinico come pure lo sviluppo delle strategie terapeutiche per migliorare i pessimi risultati nelle AML IKZF1-mutated, per esempio, facendo uso delle strategie combinatorie comprendenti gli IMiDs.
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