La mutazione NPM1 nelle AML: panorama nel 2023
Il 30% delle AML sono NPM1 mutate (NPM1mut), riconosciute come entità distinte dalla classificazione WHO2022, identificate grazie all’integrazione delle tecniche NGS (mutazioni dell’esone 12), con l’immunoistochimica che identifica la dislocazione citoplasmatica di NPM1 anche nelle mutazioni più rare (esoni 6,9,11; <1%).
NPM1mut perde a livello carbossi-terminale il triptofano, responsabile della localizzazione nucleolare, e migra nel citoplasma dove innesca la fase iniziale della leucemogenesi tramite la duplicazione incontrollata del centrosoma, l’inibizione dei geni oncosoppressori, le attività proteolitiche della caspasi 6 e 8, la riparazione difettosa del DNA e l’attivazione dell'oncogene Myc, ma gli studi sugli animali hanno dimostrato che è necessario un ulteriore evento per provocare la leucemia.
Le mutazioni associate a ematopoiesi clonale (DNMT3A, TET2, SF3B1) possono precedere la mutazione NPM1. La mutazione FLT3 è invece successiva perché diverse mutazioni FLT3 sono state riconosciute in un unico clone NPM1mut.
L’AML NPM1mut ha rischio favorevole (ELN2022) e la presenza delle co-mutazioni può cambiarne il rischio nell’ELN2022 o la prognosi in analisi post-hoc:
- FLT3-ITD: rischio intermedio (ELN2022).
- DNMT3A (60% LAM NPM1mut) se isolata o con NRAS: rischio favorevole.
- NRAS (20% LAM NPM1mut): rischio favorevole.
- NPM1-FLT3-DNMT3A (6% delle AML): rischio sfavorevole. Nel modello della piattaforma Harmony (1093 LAM NPM1mut) Sanchez e colleghi hanno confermato questo dato mostrando una OS a 2 anni del 33%. Le AML FLT3-ITDmut IDHmut DNMT3Awt, hanno invece una sopravvivenza a due anni dell'80%. I dati devono essere validati prospetticamente.
- IDH 1 e 2 (25% AML NPM1mut): IDH1 e NPM1mut prognosi sfavorevole in analisi post hoc di 129 casi.
- TET2 (20% AML NPM1mut): prognosi sfavorevole quando associata a citogenetica ad alto rischio e a FLT3-ITD anche nei casi NPM1wt.
Le AML NPM1mut hanno una displasia multilineare nel 23% dei casi ma non sono considerate AML-mielodisplasia correlate dalla WHO.
Il 17% delle AML NPM1mut ha un’alterazione citogenetica. L’analisi retrospettiva di 2426 AML NPM1mut con FLT3-ITD basso o assente ha mostrato prognosi sfavorevole nei pazienti con citogenetica avversa (secondo ELN 2017) considerati a rischio sfavorevole ELN2022, con alti tassi di recidiva, bassa EFS e OS.
Il trapianto allogenico non conferisce un vantaggio di sopravvivenza rispetto alla chemioterapia (66% vs 67%), perché alla riduzione dell'incidenza di recidiva (23% vs. 41%, p< 0,05), si contrappone una mortalità non correlata a recidiva più elevata (18% vs. 7,5%).
Lo 0,5-1% delle AML NPM1mut esprime BCR:ABL1, riconosciuta come AML con anomalie genetiche (WHO), a rischio favorevole ELN. La diagnosi differenziale con LMC in crisi blastica, rischio sfavorevole ELN, si basa su clinica (presenza o assenza di basofilia, splenomegalia) e analisi molecolare (trascritto p190 e mutazione NPM1). Il ruolo degli inibitori della tirosina chinasi in questa entità resta da definire.
Le AML NPM1mut raramente esprimono le mutazioni MLL-PTD, RUNX1, CEBPA e TP53.
TRATTAMENTO
Gli adulti ≤60 anni, fit per il trapianto, sono trattati con chemioterapia intensiva, antraciclina e citarabina seguita da consolidamento con o senza trapianto di cellule staminali.
Lo studio randomizzato ALFA-0701, ha mostrato migliori OS e RFS dopo gemtuzumab ozogamicin (GO) in induzione e consolidamento nei pazienti fit da 50 a 70 anni. In questo studio, il 30% dei pazienti era NPM1mut. Lo studio di fase 3 (AMLSG 09-09), ha arruolato circa 600 AML NPM1mut a chemioterapia di induzione (idarubicina, citarabina, etoposide e acido all-trans retinoico), con o senza GO (giorno 1 di induzione e consolidamento). L’analisi intention to treat non ha mostrato il miglioramento di EFS, ma l'analisi dei sottogruppi ha mostrato un beneficio EFS nei casi FLT3 non mutati. L'analisi esplorativa ha mostrato che GO riduce l'incidenza di recidiva a 4 anni dal 46% al 30% a causa dei migliori tassi di MRD negatività (56% vs. 41%). Secondo le linee guida del National Comprehensive Cancer Network, il GO è un'opzione per l'AML a rischio favorevole (raccomandazione di categoria 2B).
Le AML NPM1mut senza altre mutazioni non ricevono il trapianto in prima RC a meno di positività della MRD (dopo 2 cicli di chemioterapia clearance <3log nel sangue midollare e <4 log nel sangue periferico in RQ-PCR). In tal caso il condizionamento mieloablativo è migliore rispetto all’intensità ridotta (RIC), in termini di recidiva e sopravvivenza globale (OS a 3 anni 61% vs 43%).
La AML NPM1mut e FLT3mut riceve midostaurina in aggiunta alla chemioterapia standard, seguita da consolidamento e allo-HSCT, sulla base dello studio RATIFY in cui la midostaurina e l'allo-trapianto in IRC hanno migliorato sia la sopravvivenza libera da recidiva che quella globale indipendentemente dal rapporto allelico FLT3.
I pazienti più anziani fit (> 60 anni) con LAM NPM1mut, trattati con chemioterapia intensiva seguita da condizionamento a intensità ridotta e allo-trapianto, hanno una sopravvivenza a lungo termine del 15-20%.
Nei pazienti anziani unfit la combinazione di venetoclax con un agente ipometilante (HMA) rappresenta lo standard di cura con OS mediana di 14,7 mesi a un follow up mediano di 43 mesi. Il beneficio è stato maggiore se MRD<10-3 con OS mediana di 34 mesi vs. 18,7 mesi.
La mutazione di NPM1 non influenza la prognosi in un recente studio retrospettivo di 1722 LAM recidivate (12% NMP1mut). L’aggiunta di venetoclax ai regimi di salvataggio ha determinato nelle LAMNPM1mut recidivate migliori RFS e OS (RFS mediana: 16 vs. 5 mesi, OS mediana: 14,7 vs. 6 mesi). L’allo-trapianto migliora la RFS mediana (20,7 mesi vs. 4 mesi) e l’OS mediana (22 vs. 8 mesi).
NUOVI FARMACI
Inibitori selettivi dell’esportina (SINE)
L’esportina1 (XPO1) è coinvolta nell'esportazione nucleare e nella localizzazione citoplasmatica di NPM1 mutato. Tra i SINE:
- Selinexor, in uno studio di fase I nelle AML NMP1mut, ha mostrato ridotta efficacia dovuta a tossicità dose-limitanti (fatigue di grado ≥ 3, anoressia, neutropenia e trombocitopenia).
- Eltanexor (KPT-8602) inibitore XPO1 di seconda generazione (SINE), ha minore penetrazione nel sistema nervoso centrale con minori effetti off-target, ha mostrato risultati promettenti negli studi preclinici, migliorati dalla combinazione con inibitori BCL2; è attualmente in fase di valutazione clinica.
Inibitori della menina-KMT2A
Le LAM NPM1mut hanno una sovraespressione del gene HOX (HOXA9) e del suo cofattore MEIS1, responsabili della leucemogenesi tramite CEBPα e il complesso Menina-KMT2A. Gli inibitori della menina-KMT2A deregolano HOXA9, tra questi:
- Revumenib (SNDX-516): studio fase I-II in pazienti pesantemente pretrattati (quattro precedenti linee di terapia, il 46% sottoposto a trapianto) ha avuto un ORR del 60% in AML KMT2A o NPM1mut;
- Ziftomenib (KO 539) ha un ORR del 40%, con effetti collaterali comuni come citopenia, infezioni e diarrea.
Inibitori PD1
La proteina NPM1 mutata è un neo-antigene. Studi in vitro nelle AML NPM1mut hanno dimostrato l’iperespressione di PD-L1 e la sensibilità al nivolumab e uno studio di fase 2 sta valutando pembrolizumab (inibitore PD-1) in combinazione con azacitidina nella recidiva molecolare.
Terapie CAR-T/T cell receptor
I costrutti del recettore dell'antigene chimerico che identificano selettivamente il complesso NPM1mut–HLA–A2 hanno mostrato attività negli studi preclinici.
La scarsa specificità degli antigeni leucemici (CD123 e CD33 sono presenti sia nei blasti NPM1mut che sulle cellule staminali ematopoietiche e sulle cellule endoteliali vascolari) e l’immunoescape dei blasti limita l’applicazione delle terapie adottive cellulari in questo setting.
Triossido di arsenico (ATO) e acido all-trans retinoico (ATRA)
L’associazione ATO-ATRA determina la degradazione della proteina mutata NPM1 tramite il proteosoma e l’apoptosi delle cellule leucemiche p53 mediata. Lo studio AML HD98B ha mostrato un vantaggio dell’aggiunta di ATRA a chemioterapia in termini di RFS e OS nelle LAM anziane NPM1mut (23% delle LAM arruolate) e FLT3wt, dovuto all’azione sensibilizzante dell’ATRA.
ARTICOLO ORIGINALE
Sharma N, Liesveld JL. NPM1 mutation in AML-The Landscape in 2023. Cancers 2023;15: 1177.
