Valore prognostico della malattia minima residua di FLT3-Internal Tandem Duplication (ITD) nella leucemia acuta mieloide (AML)
In passato la valutazione della malattia minima residua (MRD) mediante la ricerca della mutazione di FLT3-ITD è stata limitata dalla varietà di FLT3-ITD pazienti-specifiche (i.e. per sequenza, posizione, lunghezza). Inoltre, trattandosi di eventi “tardivi” nel processo di leucemogenesi, sono mutazioni relativamente instabili, che alla ricaduta risultano assenti nel 25% dei pazienti. L’obiettivo di questa analisi è investigare l’impatto prognostico della mutazione di FLT3-ITD valutata mediante next generation sequencing (NGS)-MRD, e come correli con parametri standardizzati di prognosi e altri indicatori di MRD, quali NPM1mut e analisi citofluorimetrica (MRD-MFC).
All’interno degli studi prospettici di fase III HOVON-SAKK, sono stati analizzati mediante NGS 161 pazienti con FLT3-ITD AML de novo. La metodica utilizzata per la valutazione del campione in remissione prevedeva una NGS-PCR specifica per FLT3-ITD, con una sensibilità di variante di frequenza allelica compresa tra 0,01% e 0,001% (1-4).
La valutazione del campione è stata effettuata alla diagnosi e durante la remissione completa (CR), dopo 2 cicli di terapia intensiva di induzione. Lo status di FLT3-MRD è stato messo in relazione con la cumulative incidence of relapse (CIR) e l’overall survival (OS).
In CR, la FLT3-ITD MRD è stata individuata in 47 di 161 (29%) pazienti. Tale positività correlava con presenza di aberrazioni citogenetiche e status wild-type di NPM1. La presenza di FLT3-ITD MRD si associava a un aumentato rischio di ricaduta (4-year CIR, 75% FLT3-ITD MRD v 33% no FLT3-ITD MRD; i [HR], 3,70; 95% CI, 2,31 to 5,94; P 0,001) e a una ridotta sopravvivenza (4-year OS, 31% FLT3-ITD MRD v 57% no FLT3-ITD MRD; HR, 2,47; 95% CI, 1,59 to 3,84; P 0,00). In analisi multivariata la positività per FLT3-ITD MRD manteneva indipendente significato prognostico sia per rischio di ricaduta (HR, 3.55; P .001) che per OS (HR 2.51; P .002).
Tale valore prognostico superava quello sia dell’allelic ratio (AR) di FLT3-ITD, sia della MRD valutata con NGS per NPM1mut che della MRD-MFC.
In conclusione, il riscontro mediante metodica di NGS di FLT3-ITD MRD in CR permette di individuare pazienti con AML FLT3-ITD mutata ad alto rischio di ricaduta e di ridotta sopravvivenza.
ARTICOLO ORIGINALE
BIBLIOGRAFIA
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