La combinazione venetoclax e gilteritinib nel trattamento della leucemia acuta mieloide (AML) ricaduta/refrattaria (R/R) con mutazione di FLT3
In modelli pre-clinici di AML FLT3-mutata, l’inibitore di FLT3 (FLT3i) gilteritinib (Gilt) agisce in sinergia con l’inibitore di BCL-2 venetoclax (Ven). La combinazione è stata esplorata nella AML R/R in uno studio di fase I/b multicentrico, open-label (NCT03625505)(1). I pazienti hanno ricevuto venetoclax 400 mg e gilteritinib 80mg/120 mg. Gli investigatori hanno adottato i criteri di risposta del trial di fase III ADMIRAL (2). Sono stati arruolati 61 pazienti (56 FLT3mut), di questi il 64% aveva già ricevuto un FLT3i (nessuno Gilt), il 31% il trapianto allogenico e il 16% Ven; il 38% dei pazienti aveva ricevuto ≥ 3 linee.
La dose scelta di Gilt per la fase II è stata di 120 mg. La combinazione dei due farmaci non ne modifica l’esposizione, indicando l’assenza di interazione farmacologica. Le tossicità più frequenti ≥3 sono state di natura ematologica (citopenie in 49 pazienti = 80%) che hanno portato a sospensione di Ven nel 51% dei pazienti e Gilt nel 48%. Le risposte sono riportate in figura 1 e si confrontano favorevolmente con lo studio ADMIRAL, mCRc 75% vs mCRc 54%, considerando il maggior numero di linee terapeutiche ricevute.
Figura 1. Tassi di risposta nei pazienti FLT3mut trattati a qualsiasi dose (n=56, prima colonna), esposti a un FLT3-inhibitor (n=35, seconda colonna) e non esposti a un FLT3-inhibitor (n=21, terza colonna). La mCRc è stata definita come CR+CRi+CRp come da criteri usati nello studio ADMIRAL2. CR, risposta completa, CRi, risposta completa con incompleto recupero ematologico, CRp, risposta completa con incompleto recupero piastrinico; mCRc, risposta completa composita modificata; MLFS, stato morfologico libero da leucemia; TKI, inibitore delle tirosin chinasi.
Il tempo mediano alla risposta è risultato di 0.9 mesi con durata della risposta mediana di 4.9 mesi (95% CI, 3.4 - 6.6). La risposta molecolare di FLT3 (<10-2) è stata ottenuta nel 60% dei pazienti valutabili (15/25). Con un follow-up mediano di 17.5 mesi, l’OS mediano della coorte FLT3mut è risultato pari a 10.0 mesi. In conclusione, la combinazione Ven-Gilt si è dimostrata efficace con un alto tasso mCRc, a prescindere dalla pregressa esposizione ad un FLT3i. La mielosopporessione rappresenta la tossicità più importante, che dagli autori è stata gestita in primis riducendo la durata di esposizione a Ven, per poter garantire l’inibizione FLT3-mirata. Studi clinici di combinazione con l’aggiunta del demetilante sono al momento in corso.
A conferma dell’efficacia della terapia con venetoclax in pazienti con recidiva di APL nel SNC, è stato recentemente pubblicato un secondo case report che riporta i risultati della combinazione venetoclax e azacitidina (4).
BIBLIOGRAFIA
