Una nuova entità e categoria prognostica della nuova ELN 2022: bZIP in-frame mutated CEBPA
Le mutazioni di CEBPA (CCAAT/enhancer-binding protein alpha), presenti nel 10–15% delle leucemie mieloidi acute (AML) de novo, sono monoalleliche (CEBPA single mutated, sm) in 1/3 dei pazienti (pz) e bialleliche (CEBPA double mutated, dm) nei restanti 2/3.
La mutazione CEBPAdm, più frequentemente riscontrata nell’AML a rischio citogenetico intermedio, conferisce una prognosi buona, mentre la presenza di una mutazione monoallelica (CEBPAsm) non sembra migliorare la prognosi.
Questo lavoro retrospettivo giapponese ha valutato le mutazioni di CEBPA e il loro impatto prognostico in 1028 pz arruolati in un multicenter collaborative program for gene sequencing.
Le mutazioni di CEBPA sono state identificate in 162 pz, 59 con CEBPAsm e 103 con CEBPAdm. In 116 pz, le mutazioni erano all’interno del dominio chiamato bZIP (basic leucine zipper domain), in particolare in 97 dei 103 pz con mutazioni CEBPAdm e in 19 di 59 con mutazioni CEBPAsm.
Lo studio ha confermato il ruolo prognostico favorevole delle mutazioni di CEBPAdm, sia come overall survival (OS) sia come cumulative incidence of relapse (CIR), con p=0,001 e p=0,015 rispettivamente, ma in particolare ha evidenziato come la presenza della mutazione in bZIP sia un indicatore di alta probabilità di ottenimento di remissione (p <0,001), migliore sopravvivenza (p <0,001) e minore rischio di recidiva (p <0,001). Nel sottogruppo con CEBPAsm, si è osservato un vantaggio in OS e in CIR rispetto a mutazioni non-bZIP sia nella popolazione generale (OS, p=0,008; CIR, p=0,063) sia nei pz di età <70 anni con intermediate-risk karyotype (OS, p=0,008; CIR, p=0,026).
Anche l’analisi multivariata, condotta su 744 pz di età <70 anni, ha confermato che le mutazioni in bZIP sono il più potente predittore di sopravvivenza (hazard ratio, HR 0,3287; p=0,001).
Gli autori concludono che le mutazioni nel dominio di bZIP sono associate a una prognosi migliore rispetto alle mutazioni al di fuori del dominio e sono un marcatore prognostico migliore delle mutazioni di CEBPAdm.
Questi dati sono stati confermati in due studi indipendenti:
1) Alliance AML group: analisi retrospettiva di 4708 adulti con AML che ha valutato l’impatto delle mutazioni di CEBPA identificate in 240 pz (5,1%), evidenziando che le mutazioni della regione bZIP conferiscono una prognosi favorevole indipendentemente dall’essere bialleliche o monoalleliche. Confrontando, inoltre, queste mutazioni con quelle degli altri domini, tra cui TAD, si è osservata una prevalenza di mutazioni di bZIP in pz giovani con leucocitosi, con associata presenza di mutazione in GATA2, con alto tasso di complete remission (CR) e con migliori event-free survival (EFS) e OS, supportando l’ipotesi che si possa trattare di una entità clinico-biologica distinta.
2) Children’s oncology group: popolazione statunitense pediatrica di 2958 malati di AML in cui le mutazioni in bZIP di CEBPA, identificate in 160 pz (5,4%), sono associate a buona prognosi in entrambi i sottogruppi, monoallelico o biallelico. La copresenza di GATA2 non impatta sulla prognosi, invece quella di CSF3R è associata a più alto rischio di recidiva e annulla l’effetto favorevole della mutazione di bZIP.
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