Profilo molecolare dei pazienti con AML recidivata/refrattaria FLT3-mutata nello studio di fase III ADMIRAL di gilteritinib
Lo studio analizza i risultati dell’NGS (next-generation sequencing) al basale in 361 pazienti dello studio ADMIRAL, identificando co-mutazioni con una soglia VAF (variant allele frequency) ≥2,7%, bilanciate nei due bracci. Gilteritinib mostra un vantaggio di sopravvivenza versus SC (salvage chemotherapy) in tutti i sottogruppi genetici, in quelli mutati in FLT3 con elevato allelic ratio (≥ del valore mediano di 0,77) e in quelli con lunghezza di FLT3-ITD (internal tandem duplication) >51 paia di basi. La presenza di mutazioni multiple di FLT3-ITD non influisce sulla sopravvivenza dopo gilteritinib.
Gilteritinib mostra maggiori CR (complete remission) / CRh (complete remission with partial hematological recovery) in tutti i sottogruppi mutazionali, tranne che nei pazienti con aneuploidia di TP53 (28,6 versus 33,3%), indipendentemente dalla lunghezza dell’FLT3-ITD e dall’allelic ratio. I pazienti preselezionati a SC intensiva, con DNMT3A e NPM1/DNMT3A, hanno maggiori risposte e migliore sopravvivenza dopo gilteritinib; il vantaggio di sopravvivenza è confermato anche nei mutati NPM1, WT1 e IDH1/IDH2.
L’analisi di 40/75 pazienti recidivati dopo gilteritinib mostra come 27/40 acquisiscano nuove mutazioni e come RAS/MAPK sia la più frequente (11 NRAS, 8 PTPN11, 7 KRAS, 1 BRAF, 1 CBL con VAF elevato), seguita da 3 WT1, 1 IDH1, 1 GATA2.
Le mutazioni FLT3 sono stabili in 28/39 pazienti, vengono perse in 10/39 e acquisite in 6/40 (5 F691L, 2 JMD, 10 altre ITD).
RAS/MAPK al basale non preclude la risposta a gilteritinib con un 33,3% di CCR (composite complete response, durata mediana non valutabile) e 22,2% di CR/CRh versus 14,3% osservato dopo SC.
I pazienti che hanno acquisito mutazioni RAS/MAPK alla recidiva hanno ottenuto il 50% di CR/CRh (durata mediana di 3,3 mesi).
BIBLIOGRAFIA
