Caratterizzazione genetica di pazienti con età superiore a 60 anni trattati con chemioterapia intensiva
La Leucemia Acuta Mieloide (AML) è una neoplasia caratterizzata da un outcome clinico eterogeneo, che colpisce prevalentemente soggetti >60 anni. La terapia standard per i pazienti affetti da AML prevede una chemioterapia di induzione secondo lo schema 3+7 (1). Tuttavia, i risultati ottenuti con questo approccio sono stati frequentemente deludenti nei pazienti più anziani. L'età avanzata è indipendentemente associata a scarsi risultati, a causa di fattori correlati al paziente e alle caratteristiche biologiche della malattia. Diversi profili genetici caratterizzano i pazienti con AML e la loro frequenza varia a seconda dell'età (2-3). La loro identificazione e la valutazione del loro impatto in base all’età sugli esiti del trattamento possono permettere di identificare la terapia più appropriata, comprese modalità di trattamento alternative, non basate sulla chemioterapia convenzionale.
Il gruppo cooperatore francese ha sequenziato 37 geni da una casistica di 471 pazienti con AML di età superiore a 60 anni (mediana: 68 anni), trattati con chemioterapia intensiva secondo lo schema 7+ 3 ed arruolati nel trial ALFA (Acute Leukemia French Association) 1200 (4). L’obiettivo dello studio era quello di sviluppare un modello decisionale semplice a 3 livelli basato sulla capacità di predire la sopravvivenza mediana con il trattamento convenzionale “3+7”.
I 37 geni sequenziati erano ASXL1, BCOR, BCORL1, CALR, CEBPA, CBL, CSF3R, DNMT3A, ETV6, EZH2, FLT3-ITD, FLT3-TKD, GATA2, IDH1, IDH2, JAK2, KIT, KRAS, MPL, NPM1, NRAS, PHF6, PTPN11, RAD21, RIT1, RUNX1, SETBP1, SF3B1, SMC1A, SMC3, SRSF2, STAG2, TET2, TP53, U2AF1, WT1 and ZRSR2. In analisi multivariata, tra i pazienti senza citogenetica sfavorevole, la mutazione di NPM1 conferiva una miglior sopravvivenza globale (OS) (HR: 0,57; p: 0,0004), mentre FLT3/ITD con rapporto allelico basso (HR: 1,85; p: 0,0005) o alto (HR: 3,51; p < 10-4), DNMT3A (HR: 1,86; p < 10-4), NRAS (HR: 1,54; p: 0,019) e ASXL1 (HR: 1,89; P: 0,0003) determinavano una minor OS in modo indipendente. Nei pazienti con citogenetica sfavorevole, le mutazioni di TP53 (HR: 2,49; p: 0,0003) e KRAS (HR: 3,60; p: 0,001) si associavano in modo indipendente a una minor sopravvivenza dei pazienti. Combinando il rischio citogenetico e le mutazioni dei 7 geni sopra-riportati, che impattavano indipendentemente sulla sopravvivenza, gli autori hanno identificato tre gruppi in base alla stima di OS a 2 anni: OS >60% gruppo “go-go”, <10% gruppo “no-go” e i restanti gruppo “slow-go”. I pazienti con citogenetica non sfavorevole e mutazione NPM1 isolata o con associata non più di una mutazione tra FLT3-ITD a rapporto allelico basso, DNMT3A, ASXL1 o NRAS (39% dei casi con una OS a 2 anni del 66%) erano classificati nel gruppo favorevole “go-go”. I pazienti con citogenetica sfavorevole e associata una mutazione di KRAS o TP53 (8% dei casi con una OS a 2 anni 3%) rientravano nel gruppo “no-go”, mentre i rimanenti casi (53% con una OS a 2 anni del 39%) nel gruppo “slow-go”. Gli autori hanno inoltre valutato il modello in 3 coorti indipendenti di validazione: nel gruppo “go-go” veniva classificato un numero di pazienti compreso tra il 31% e il 37% dei pazienti, nel gruppo “slow-go” un numero tra il 51% e 55% e nel gruppo “no-go” tra il 11% e 13,5%, con significative differenze in termini di OS tra i livelli in tutte e 3 le coorti di studi (AMLSG [Gruppo di studio AML Germania e Austria], n=223; HDF [Hauts-de-France], n=141; SAL [Study Alliance Leukemia], n= 466).
In conclusione, un approfondimento dello studio molecolare dei geni associati alla LAM nei pazienti over 60 è potenzialmente utile per meglio definire la prognosi di questi pazienti e per sviluppare algoritmi decisionali utili a indirizzare la scelta terapeutica in base alle caratteristiche biologiche della malattia. L’algoritmo decisionale proposto dal gruppo cooperativo francese ALFA risulta uno strumento semplice ed efficace in grado di discriminare i pazienti con età superiore a 60 anni, che possono ottenere un beneficio dalla chemioterapia intensiva rispetto a quelli che falliranno il trattamento.
BIBLIOGRAFIA
- Döhner H, Estey E, Grimwade D, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel. 2017;129:424-447.
- Patel JP, Gönen M , Figueroa ME , et al. Prognostic relevance of integrated genetic profiling in acute myeloid leukemia N Engl J Med 2012; 366:1079-1089.
- Papaemmanuil E, Gerstung M, Bullinger L, et al. Genomic Classification and Prognosis in Acute Myeloid Leukemia. N Engl J Med 2016; 374:2209-2221.
- Itzykson R, Fournier E, Berthon C et al. Genetic identification of patients with AML older than 60 years achieving long-term survival with intensive chemotherapy. Blood 2021; 138:507-519.
