GADD45g agisce come un nuovo oncosoppressore e la sua attivazione suggerisce nuovi regimi di combinazione per il trattamento dell'AML
Articolo originale: Guo D, et al. GADD45g acts as a novel tumor suppressor, and its activation suggests new combination regimens for the treatment of AML. Blood 2021;138(6):464-479.
In questo articolo gli autori descrivono GADD45g come un nuovo oncosoppressore nella AML. GADD45g è preferenzialmente silenziato nell'AML, specialmente nei casi che presentano mutazioni ITD del gene FLT3 e in quelle di leucemia a lineage misto (MLL), e la sua ridotta espressione è correlata a prognosi infausta.
Viceversa, l’upregolazione di GADD45g porta all'accumulo di danni al DNA e induce l'apoptosi, la differenziazione e l'arresto della crescita e aumenta la sensibilità delle cellule AML ai farmaci chemioterapici, senza influenzare le cellule normali. Inoltre, GADD45g è epigeneticamente silenziato dalla deacetilazione dell'istone nella AML e la sua espressione è ulteriormente downregolata dagli oncogeni FLT3-ITD e MLL-AF9 nei pazienti portatori di queste anomalie genetiche.
La combinazione dell'inibitore dell'istone deacetilasi 1/2 romidepsina con l'inibitore della tirosina chinasi FLT3 AC220 o l'inibitore del bromodomino JQ1 esercita effetti antileucemici sinergici su FLT3-ITD+ e MLL-AF9+ AML, rispettivamente, mediante doppia attivazione di GADD45g. Questi risultati rivelano prove finora non riportate per il ruolo antileucemico selettivo di GADD45g e forniscono nuove strategie per il trattamento di FLT3-ITD+ e MLL-AF9+ AML.
