Ivosidenib o enasidenib in combinazione con chemioterapia intensiva in pazienti con nuova diagnosi di leucemia mieloide acuta
Articolo originale: Stein EM, et al. Ivosidenib or enasidenib combined with intensive chemotherapy in patients with newly diagnosed AML: A phase 1 study. Blood 2021; 137: 1792–1803.
Ivosidenib (AG-120) ed enasidenib (AG-221) sono inibitori orali delle mutazioni dei geni degli enzimi isocitrato deidrogenasi 1 e 2 (IDH1 e IDH2), rispettivamente. Le mutazioni dei geni IDH1 o IDH2 sono presenti in circa il 20% dei pazienti affetti da leucemia mieloide acuta (AML) (1, 2). Ivosidenib ed enasidenib sono farmaci recentemente approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) come monoterapia per pazienti adulti affetti da AML refrattaria/recidivata (R/R) con mutazione di IDH1 o IDH2 (3, 4).
Recentemente è stato pubblicato uno studio di fase I, multicentrico, aperto, che ha arruolato pazienti con una nuova diagnosi di AML e mutazione dei geni degli enzimi IDH1 e IDH2 (NCT02632708) (5). La terapia di induzione consisteva nella combinazione di ivosidenib 500 mg/die o enasidenib 100 mg/die con chemioterapia intensiva con citarabina 200 mg/m2 al giorno per sette giorni, daunorubicina 60 mg/m2 per tre giorni o idarubicina 12 mg/m2 per tre giorni. I pazienti che ottenevano almeno una risposta parziale al ciclo d’induzione potevano ricevere una chemioterapia di consolidamento (fino a quattro cicli di citarabina a dosi o intermedie, o alte, o un ciclo di mitoxantrone/etoposide), continuando l’assunzione dell’inibitore orale. I pazienti in remissione alla fine del consolidamento proseguivano con una terapia di mantenimento con ivosidenib o enasidenib in monoterapia fino alla recidiva, o alla comparsa di una tossicità rilevante o al trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche. L’obiettivo primario dello studio era valutare la sicurezza e la tollerabilità della combinazione di trattamento.
Sessanta pazienti erano entrati nella coorte ivosidenib più chemioterapia e 93 in quella con enasidenib più chemioterapia, con un’età mediana di circa 63 anni per entrambe le coorti. Per quanto riguarda l’analisi di sicurezza, l’aggiunta di ivosidenib o enasidenib alla chemioterapia d’induzione non influenzava il tempo di recupero ematologico. Particolarmente rilevante è il fatto che la combinazione con chemioterapia ha ridotto la frequenza di sindrome da differenziazione che si è verificata in circa il 3% dei pazienti in terapia con ivosidenib e 2% con enasidenib. Tale dato è significativamente inferiore rispetto a quanto atteso dagli studi di monoterapia in cui la complicanza era stata osservata nel 10% dei casi (3, 4). La frequenza e il grado di allungamento dell’intervallo QT nei pazienti in terapia con ivosidenib erano uguali a quelli osservati con ivosidenib in monoterapia (3). Enasidenib si associava a un’aumentata frequenza di rialzo della bilirubina totale, ma senza rilevanza clinica. In termini di risposta, la percentuale di remissione completa dopo induzione era del 55 e 47% per ivosidenib ed enasidenib, rispettivamente. Includendo le remissioni con incompleto recupero ematologico la probabilità di risposta dopo l’induzione era del 72 e 63%, rispettivamente. Tra i pazienti in risposta, il 39% di quelli trattati con ivosidenib e il 23% di quelli con enasidenib presentavano una clearance delle mutazioni IDH1 e IDH2 misurata con digital PCR. La probabilità di sopravvivenza globale a 12 mesi per i pazienti di entrambe le coorti era > del 75%.
I preliminari risultati di questo studio dimostrano che la combinazione di ivosidenib o enasidenib con chemioterapia intensiva d’induzione e consolidamento nei pazienti con una nuova diagnosi di AML con mutazione di IDH è ben tollerata e i risultati in termini di efficacia clinica sembrano promettenti. Il beneficio di questa combinazione dovrà essere confermato in uno studio clinico di fase III disegnato ad hoc.
Bibliografia
- Paschka P, et al. IDH1 and IDH2 mutations are frequent genetic alterations in acute myeloid leukemia and confer adverse prognosis in cytogenetically normal acute myeloid leukemia with NPM1 mutation without FLT3 internal tandem duplication. J Clin Oncol 20
- Medeiros BC, et al. Isocitrate dehydrogenase mutations in myeloid malignancies. Leukemia 2017; 31: 272–281.
- DiNardo CD, et al. Durable remissions with ivosidenib in IDH1- mutated relapsed or refractory AML. N Engl J Med 2018; 378: 2386–2398.
- Stein EM, et al. Enasidenib in mutant IDH2 relapsed or refractory acute myeloid leukemia. Blood 2017; 130: 722–731.
- Stein EM, et al. Ivosidenib or enasidenib combined with intensive chemotherapy in patients with newly diagnosed AML: A phase 1 study. Blood 2021; 137: 1792–1803.
