Impiego di flotetuzumab nella leucemia mieloide acuta refrattaria/recidivata

Impiego di flotetuzumab nella leucemia mieloide acuta refrattaria/recidivata

Articolo originale: Uy GL, et al. Flotetuzumab as salvage immunotherapy for refractory acute myeloid leukemia. Blood 2021; 137: 751–762.

Flotetuzumab (MGD006) è un anticorpo DART (dual-affinity re-targeting) che si lega a T linfociti CD3 e antigene target CD123 (CD123 x CD3) promuovendo una sinapsi immunologica e reindirizzando linfociti policlonali come effettori contro il tumore. Studi pre-clinici hanno documentato che flotetuzumab è dotato di una significativa attività antitumorale contro i blasti CD123+ di leucemia mieloide acuta (AML) (1, 2).

Recentemente, sono stati pubblicati i risultati di uno studio di fase 1/2 (NCT02152956) in cui è stato impiegato flotetuzumab in 88 pazienti affetti da AML refrattaria/recidivata (R/R): 42 pazienti erano entrati in una fase 1 di dose finding e in totale 50 pazienti avevano ricevuto la dose raccomandata per la fase 2 (RP2D) di 500 ng/kg/die in infusione continua per 28 giorni (3).

Per quanto riguarda l’analisi di sicurezza, gli eventi avversi più frequenti erano reazioni infusionali e sindrome da rilascio citochinico (CRS), generalmente di grado 1-2. Le strategie che hanno permesso di mitigare e prevenire sia le reazioni sia le CRS di grado severo erano state l’incremento graduale di dose di farmaco nella prima settimana, una pre-medicazione con desametasone, l’uso tempestivo di tocilizumab e l’interruzione temporanea dell’infusione. In termini di efficacia, la frequenza di risposta globale (ORR) era stata del 13,6% (12 di 88 pazienti). Nei pazienti che avevano ricevuto la dose raccomandata per la fase 2 di 500 ng/kg/die o maggiore si è osservata una ORR del 24%. Di 30 pazienti resistenti a induzione o recidivati precocemente (entro 6 mesi) trattati con flotetuzumab alla dose raccomandata RP2D, la frequenza di risposta completa o risposta completa con parziale recupero ematologico (CR/CRh) era del 30%. Tra i pazienti che avevano ottenuto una risposta, la sopravvivenza mediana era di 10,2 mesi (range 1,9–27) con una probabilità di sopravvivenza a 6 e 12 mesi del 75 e 50%, rispettivamente. La probabilità di risposta tra i pazienti con rischio intermedio-avverso secondo ELN 2017 era del 28,6% (8 di 28 pazienti), mentre era del 40% tra le AML secondarie (4 di 10 pazienti). Un minor numero di precedenti linee di terapia si associava a una maggior probabilità di risposta all’immunoterapia con flotetuzumab (56%). Non si è osservata un’associazione tra la gravità delle reazioni infusionali o il grado di CRS e l’efficacia del trattamento. Inoltre, la gravità della CRS non sembra essere correlata al burden di malattia, né ad altri parametri, quali il valore assoluto di monociti o il rapporto effettore/target su sangue periferico.

I risultati preliminari di questo studio dimostrano che flotetuzumab può rappresentare un’innovativa strategia di immunoterapia nelle AML, caratterizzata da un gestibile profilo di tossicità. Considerando che un’elevata espressione di CD123 sui blasti di AML si associa a un elevato rischio di resistenza (4), flotetuzumab rappresenta una terapia bersaglio particolarmente interessante per questi pazienti a prognosi sfavorevole.

Bibliografia

1. Al-Hussaini M, et al. Targeting CD123 in acute myeloid leukemia using a T-cell-directed dual-affinity retargeting platform. Blood 2016; 127: 122–131.
2. Chichili GR, et al. A CD3xCD123 bispecific DART for redirecting host T cells to myelogenous leukemia: Preclinical activity and safety in nonhuman primates. Sci Transl Med 2015; 7: 289ra282.
3. Uy GL, et al. Flotetuzumab as salvage immunotherapy for refractory acute myeloid leukemia. Blood 2021; 137: 751–762.
4. Vergez F, et al. High levels of CD341CD38low/-CD1231 blasts are predictive of an adverse outcome in acute myeloid leukemia: A Groupe Ouest-Est des Leucemies Aigues et Maladies du Sang (GOELAMS) study. Haematologica 2011; 96: 1792–1798.