Mantenimento con sorafenib dopo trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche in pazienti affetti da leucemia mieloide acuta con mutazione FLT3-ITD
I pazienti affetti da leucemia mieloide acuta (LMA) con mutazione Internal Tandem Duplication nel gene FMS-like tyrosine kinase 3 gene (FLT3-ITD) sono a rischio particolarmente elevato di recidiva anche dopo un consolidamento con trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche (1-3). Se una terapia di mantenimento con inibitori specifici di FLT3 post-allotrapianto possa ridurre tale rischio non è noto.
Lo studio clinico di fase 2 randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco SORMAIN (German Clinical Trials Register: DRKS00000591) (4) ha valutato se una terapia di mantenimento con un inibitore di FLT3, sorafenib, migliorasse l’outcome post-trapianto nei pazienti affetti da LMA con mutazione FLT3-ITD in remissione ematologica completa dopo trapianto allogenico. Lo studio è stato interrotto anticipatamente per un arruolamento lento e inadeguato. Nel trial sono stati arruolati 83 pazienti, randomizzati a ricevere sorafenib (n=43) o placebo (n= 40) per 24 mesi. Tra il giorno +60 e +100 post-trapianto, i pazienti iniziavano il trattamento con sorafenib o placebo. Il dosaggio di sorafenib veniva intensificato progressivamente in sei settimane partendo da un dosaggio di 200mgx2/die fino a una dose piena di 800mg/die. Il trattamento veniva proseguito per 24 mesi, o fino alla progressione di malattia, o grave tossicità. L’endpoint primario dello studio era la relapse free survival (RFS). End point secondari erano la sopravvivenza globale (OS), la RFS e OS a 24 mesi, la sopravvivenza stratificata per malattia misurabile minima (MRD) pre e post-trapianto e l’incidenza di graft versus host (GvHD) acuta e cronica.
L'età mediana per l’intera coorte di pazienti era 54 anni e i due gruppi di trattamento erano ben bilanciati per età, rischio citogenetico e molecolare e stato di malattia al trapianto (prima remissione versus seconda e oltre).
Con un follow-up mediano di 42 mesi, la RFS mediana non è stata raggiunta nel gruppo in sorafenib, mentre era di 31 mesi nel gruppo placebo, con un corrispondente hazard ratio (HR) per l’endpoint composito di recidiva o morte nel gruppo sorafenib versus placebo di 0,39 (IC 95% 0,18-0,85; p=0,013). La probabilità di RFS a 24 mesi era 85% (IC 95% 0,70-0,93) nel gruppo in sorafenib e 53% (IC 95% 0,36-0,68) nel gruppo placebo con un corrispondente HR per recidiva o morte di 0,26 (IC 95% 0,10-0,65; p=0,002). Dopo un follow-up mediano di 55 mesi, la OS mediana non era stata raggiunta in entrambi i gruppi. La stima di sopravvivenza a 24 mesi era pari al 91% (IC 95% 0,77-0,96) nel gruppo sorafenib e 66% (IC 95% 0,49-0,79) nel gruppo placebo, con un corrispondente HR di 0,24 (IC 95% 0,08-0,74, p=0,007). Il beneficio di sorafenib è stato particolarmente evidente nei pazienti con MRD positività post-trapianto allogenico.
Nel complesso, sorafenib è stato ben tollerato e l’evento avverso più comune di grado ≥3 in entrambi i gruppi di trattamento era la GvHD acuta e/o cronica (acuta di grado ≥2 nel 24% dei pazienti con sorafenib e 18% di quelli con placebo; cronica di grado severo nel 19% del gruppo sorafenib e 10% del gruppo placebo). Altri eventi avversi comuni di grado ≥3 nel gruppo sorafenib erano infezioni (26%), tossicità gastrointestinale (14%) e cutanea (12%). Nel gruppo placebo erano infezioni (23%) e tossicità gastrointestinale (15%).
In conclusione, i risultati di questo studio controllato con placebo dimostrano che un mantenimento con sorafenib dopo trapianto allogenico nelle LMA ad alto rischio per presenza della mutazione FLT3-ITD è fattibile e riduce significativamente il rischio di recidiva, migliorando la sopravvivenza. Pertanto, un mantenimento post trapianto allogenico con inibitori di FLT3 può rappresentare un nuovo paradigma di trattamento per ridurre il rischio di recidiva nei pazienti affetti da LMA FLT3-ITD. Sono in corso ulteriori studi nel setting del mantenimento post-allotrapianto con altri inibitori specifici di FLT3, come gilteritinib (5), che permetteranno una valutazione definitiva di questa importante strategia terapeutica.
Bibliografia
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- Burchert A, Bug G, Fritz LV, et al. Sorafenib Maintenance After Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Acute Myeloid Leukemia With FLT3-Internal Tandem Duplication Mutation (SORMAIN). J Clin Oncol 38: 2993-3002, 2020
- Levis MJ, Hamadaniehdi M, Logan, B et al. A phase 3, trial of gilteritinib, as maintenance therapy after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in patients with FLT3-ITD+ AML. Journal of Clinical Oncology 2018 36:15_suppl, TPS7075-TPS7075
