La perdita combinata di funzione di due diversi loci di miR-15/16 guida la patogenesi della leucemia mieloide acuta

Articolo originale: Lovat F, et al. Combined Loss of Function of Two Different Loci of miR-15/16 Drives the Pathogenesis of Acute Myeloid Leukemia. Proc Natl Acad Sci U S A 2020;117(22):12332-12340.

Il doppio knockout dei due loci miR-15/16 nel topo ha portato allo sviluppo della leucemia mieloide acuta (AML). Questo risultato ha suggerito che, almeno, una parte delle AML possa essere causata da un meccanismo simile. Gli autori hanno analizzato il ruolo dei due cluster miR-15/16 in 93 pazienti con sindrome mielodisplastica (MDS) suddivisi in tre sottogruppi: pazienti con MDS, pazienti con MDS pre-trasformazione in AML (MDS-T) e pazienti con AML evoluti da MDS (MDS-AML). Quindi, sono stati testati 139 casi di AML e 14 diverse linee cellulari di AML valutando l'espressione di microRNA (miRNA), espressione di proteine ​​target, perdita genetica e silenziamento. I pazienti con MDS-T e MDS-AML mostrano una riduzione dell'espressione di miR-15a / -15b / -16 rispetto ai pazienti con MDS. Ogni miRNA può prevedere in modo significativo i gruppi MDS e MDS-T. Inoltre, il 79% delle AML primarie mostra un'espressione ridotta di miR-15a e / o miR-15b. L'espressione di miR-15a / -15b / -16 ha permesso di stratificare i pazienti con AML in due classi prognostiche. Inoltre, il 40% delle linee cellulari AML ha mostrato una perdita combinata dell'espressione di miR-15a / -15b e una overespressione dei loro targets, diretti / indiretti. Come potenziali meccanismi coinvolti nel silenziamento dei due loci miR-15/16, sono stati identificati una perdita genetica di miR-15a e miR-15b, e il silenziamento di questi due loci mediante metilazione. Pertanto, è stato identificato un potenziale ruolo oncogenico driver nella perdita di espressione di entrambi i cluster miR-15/16 nella progressione da MDS ad AML e nella patogenesi dell'AML. La stratificazione dei pazienti con AML, basata sull'espressione di miR-15/16, può aprire la strada alla identificazione di terapie mirate e combinate per il trattamento di questa patologia così aggressiva ed eterogenea.